Des formes de presbyacousies génétiques... et curables ?

La presbyacousie est la plus commune des pathologies de l’audition. Sa prise en charge représente plus que jamais un enjeu de santé publique depuis que l’on connaît les liens entre audition et cognition.

Les aides auditives se révèlent particulièrement efficaces pour compenser ce type de déficit dans des environnements calmes. Mais leurs performances sont limitées dans les environnements bruyants ou pour l’écoute de la musique. Toutefois, comme s’en réjouissait la Pr Christine Petit lors de sa leçon de clôture au Collège de France : « Aujourd’hui, on ose parler de traitement de la surdité ». En effet, des travaux qu’elle a dirigés en compagnie du Pr Paul Avan, et auxquels de nombreux chercheurs, ORL et audioprothésistes français ont participé, ont permis de découvrir plusieurs gènes dont certaines mutations provoquent de façon très probable une presbyacousie¹. Des découvertes qui ouvrent, à terme, la voie à une prise en charge de ces presbyacousies par thérapie génique.

Prédisposition génétique

Si les chercheurs sont partis en quête de ces gènes, c’est parce que l’on sait que les causes de la perte d’audition liée à l’âge ne sont pas uniquement environnementales (bruit, exposition à des substances ototoxiques, tabagisme…), mais qu’il existe aussi des prédispositions génétiques. « Pas mal d’études se sont intéressées à ce lien et ont mis en évidence un certain nombre de variants génétiques avec une corrélation statistique qui laisse penser qu’ils participent à la survenue de la presbyacousie, explique le Pr Paul Avan. Ces études ont porté leur attention sur des variants plutôt communs dans la population, mais dont l’impact éventuel sur la presbyacousie est très faible. Nous avons fait exactement l’inverse : nous avons cherché des variants ultra rares, que l’on trouve chez environ une personne sur 1 000, mais qui ont une forte probabilité de contribuer à la presbyacousie. »

Pour cela, ils ont observé les séquences codantes (exome) dans les génomes de familles dont plusieurs membres souffraient de presbyacousie précoce. « Nous recherchions des presbyacousies déclenchées environ 20 ans avant l’âge habituel, illustre Paul Avan. Lorsque ce type de pathologie apparaît plusieurs fois dans une famille, il y a une forte suspicion de facteur héréditaire, donc forcément une mutation autosomique dominante. » Les chercheurs ont aussi analysé l’exome de cas isolés.

Au total, 59 variants ultra rares ont ainsi été identifiés, sur 35 gènes différents, dont la plupart sont connus pour être impliqués dans le fonctionnement du système auditif. C’est en particulier sur les variants de ces gènes que l’attention sera portée à l’avenir. De plus, chez les sujets qui présentent un audiogramme normal, on ne retrouve quasiment jamais ces variants.

Thérapie génique

Que faire de ces résultats ? La première étape consiste à répliquer l'étude avec d’autres patients. Si les résultats sont confirmés, il faudra alors regarder plus finement le phénotype pour chacun d’entre eux, ce qui pourrait mener à une classification des presbyacousies. Enfin, si un variant ultra rare se révèle assez fréquemment chez les patients souffrant de presbyacousie, il sera possible d’envisager de traiter par thérapie génique ou par la pharmacologie. La thérapie génique pour des pathologies d'origine monogénique est en effet une technique que les chercheurs maîtrisent désormais et que les équipes de Christine Petit ont déjà appliquée sur des surdités congénitales, notamment DFNB9.

¹ S. Boucher et al. Pnas, novembre 2020 ; doi : 10.1073/pnas.2010782117