« Il existe un continuum génétique entre surdité précoce et certaines formes de presbyacousie »

Qu’est-ce qui vous a motivée à choisir la spécialité ORL ?

J’ai opté pour les études de médecine avec l’idée d’être chirurgienne. Mais je me suis rendu compte au cours de mon cursus à Angers que, si la chirurgie me passionnait toujours, le suivi médical des patients m’intéressait tout autant. L’ORL est une spécialité idéale pour mêler ces deux aspects car elle est très transversale. Depuis 2016, j’exerce ces deux activités en tant que praticienne hospitalière dans le service d’ORL et CCF, dirigé par le Pr Laurent Laccourreye, au CHU d’Angers. J’y suis des patients de tous les âges, présentant des pathologies très variées de l’oreille.

Mais vous avez concentré vos activités de recherche sur la presbyacousie…

En parallèle de ma pratique ORL, je mène en effet des activités de recherche qui sont principalement axées sur la génétique du vieillissement auditif. On en connait les facteurs de risques d’apparition ou d’aggravation, en lien avec l’environnement – l’exposition aux bruits, aux ototoxiques... – ou des comorbidités telles que le diabète et les maladies cardiovasculaires, par exemple. Je suis convaincue que mieux connaitre les bases génétiques sur lesquelles repose la presbyacousie permettra de préciser son diagnostic, et d’individualiser sa prise en charge, voire sa prévention. Je m’y suis donc intéressée dès mes premiers pas en recherche, quand j’ai effectué mon stage de master 2 dans le laboratoire de la Pr Christine Petit, à l’Institut Pasteur, puis lors de mon doctorat en sciences sous sa direction. Mes travaux portaient plus particulièrement sur la génétique de la presbyacousie « inattendue » : les patients qui en sont affectés présentent une perte d’audition plus sévère qu'attendu pour l’âge et le sexe.

Chez un quart de ces patients pour qui il n’existait pas de risque lié à l’environnement ou à des comorbidités, j’ai pu mettre en évidence l’implication de variants très rares ou inconnus dans 35 gènes déjà identifiés pour être impliqués dans des surdités précoces. Les variants des patients presbyacousiques inattendus n’étaient pas les mêmes que ceux connus chez les personnes atteintes de surdité plus précoce, leur effet sur les cellules de l’oreille interne est probablement plus modéré, ce qui expliquerait la survenue plus tardive de la surdité. Il semble donc qu’un continuum génétique existe entre surdité précoce et certaines formes de presbyacousie, qu’il faudra surement requalifier. Pour un de ces gènes, TMC1, nous avons pu montrer chez des souris génétiquement modifiées que la présence de deux copies du variant entrainait une surdité précoce et une seule copie une presbyacousie [1]. Pour les patients presbyacousiques porteurs de ces formes monogéniques, cela ouvre ainsi à terme des perspectives de traitement par la thérapie génique, qui est envisageable pour un seul gène mais pas pour plusieurs simultanément. Et jusqu'alors, les facteurs génétiques révélés par les études dites d’associations pangénomiques impliquaient de nombreux variants touchant plusieurs gènes à la fois, sans certitude de leur implication dans la presbyacousie.

Vers quoi s'orientent vos recherches actuelles ?

Je m’intéresse toujours à la génétique des surdités, mais je me focalise désormais sur le rôle joué par les mitochondries. Impliqués dans la production d’énergie de la cellule et donc indispensables à sa survie, ces organites sont au coeur de l’expertise du laboratoire MitoVasc où j’ai rejoint, en 2016, l’équipe MitoLab dirigée par Guy Lenaers. Leur dysfonctionnement est en cause dans de nombreux processus de vieillissement cellulaire. Les mitochondries possèdent leur propre ADN, circulaire, et le système de réparation de leur matériel génétique est moins performant que celui de l’ADN nucléaire, favorisant l’accumulation de mutations avec le temps.

En 2018, nous avons lancé le projet MitoPres afin de comparer l’ADN mitochondrial de 80 patients souffrant de presbyacousie inattendue et celui de 30 normo-entendants, de la même classe d’âge. Les mutations génétiques identifiées sont analysées en parallèle des expositions environnementales auxquelles chaque participant a été soumis durant sa vie. Nous devrions ainsi repérer si des anomalies génétiques héritées ou acquises des mitochondries mènent à la presbyacousie et leurs liens avec les facteurs de risque connus. L’analyse des résultats devrait s’achever prochainement. Nous espérons que mieux comprendre les mécanismes physiopathologiques de la presbyacousie impliquant les mitochondries permettra de mettre en oeuvre des mesures de prévention efficaces.

Références

[1] Boucher S et al. Proc Natl Acad Sci U S A, 2020. doi: 10.1073/pnas.2010782117.