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Si on estime que 80 % des surdités précoces sont d’origine génétique, les progrès de la recherche sur les mutations qui dégradent l’audition sont lents et couteux. Lauréat de la deuxième bourse pour master 2 financée par Audika sous l’égide la SFA, Fabio Ferrario, interne au CHU de Rennes, a été récompensé pour une étude préliminaire sur un possible lien entre d’une part l’apparition d’une surdité de perception congénitale associée à une atteinte de la rétine (la maculopathie stellaire) et, d’autre part, une mutation du gène NOTCH1*. « Plusieurs observations nous ont mis sur la piste génétique : le fait que cette entité soit apparue chez une mère et ses deux enfants en premier lieu, la manifestation d’une surdité bilatérale peu accentuée et prédominante dans les aigus ensuite et, enfin, une forme de maculopathie stellaire rarement décrite dans la littérature », précise Fabio Ferrario.
Mené au sein de l’institut Imagine et en collaboration avec le département ORL de l’hôpital Necker, le séquençage génétique des trois membres de la famille a permis de détecter une mutation sur le gène NOTCH1, dont la portion terminale était amputée et substituée par un morceau d’ARN non codant. Si la littérature montre l’implication de ce gène dans le développement de l’oreille interne et de la rétine, aucune mutation en lien avec la surdité n’a été observée jusqu’à présent. L’étude de Fabio Ferrario a consisté à corroborer le lien de cause à effet entre le gène altéré et le phénotype observé via des modèles cellulaires.
Déstabilisation de la voie Notch
L’analyse du comportement du gène muté s’est faite en plusieurs étapes. La première a eu pour objet la construction des vecteurs permettant d’exprimer la protéine dans des cellules transfectées. Ensuite, la taille et la stabilité de cette protéine ont été analysées et sa localisation intracellulaire a été déterminée par une technique de marquage fluorescent. « Nous avons mis en évidence que cette protéine mutée pourrait avoir un comportement différent de la protéine sauvage et induire le phénotype présenté par les patients car elle mènerait à une déstabilisation de la voie Notch, une cascade de signalisation impliquée dans la différenciation cellulaire notamment au sein de la cochlée », observe Fabio Ferrario.
Si ce résultat est confirmé par les travaux qui prolongeront l’étude préliminaire, il s’agira d’une brique supplémentaire dans la construction de la connaissance des surdités d’origine génétique avec la mise en lumière d’une première mutation sur le gène NOTCH1 impliquant une perte auditive. « Au-delà de l’intérêt scientifique et d’une meilleure compréhension du fonctionnement de l’oreille interne, la détermination d’une nouvelle cause génétique de la surdité a des conséquences pour la prise en charge des patients pour lesquels l’absence de diagnostic a un impact psychologique non négligeable », souligne l’interne.
L’étude préliminaire et les tests mis en oeuvre ne peuvent-ils pas également constituer un point de départ notable dans une carrière de chercheur ? « Oui probablement, confesse Fabio Ferrario, et j’en profite pour remercier mes encadrants, les docteurs Marlin et Ernest ainsi qu’Audika et la SFA ». Attiré tant par la génétique et l’ORL pédiatrique que la sémiologie et la reconstruction des malformations de l’oreille interne et externe, Fabio Ferrario souhaite consacrer à la recherche une partie de son internat et, dans le futur, prolonger cette activité au sein du secteur public.
