« Lier la recherche fondamentale à la pratique clinique future est gratifiant »

Pour quelles raisons vous êtes-vous intéressé à la thérapie génique du syndrome d’Usher ?

On connait aujourd'hui plus de 150 gènes impliqués dans les surdités, ce qui signifie autant de potentielles thérapies géniques à développer. À l’heure actuelle, c’est la thérapie génique de la surdité DFNB9, liée à un déficit en otoferline, qui est la plus avancée avec plusieurs essais cliniques menés à l’international, dont l’essai Audiogene en France, coordonné par Sensorion.

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Quand on injecte une thérapie génique à des souriceaux Usher1G au stade néonatal, on constate une prévention complète et durable des troubles de l'équilibre.

Dr Nicolas Lai

Parmi les surdités génétiques, les syndromiques combinent perte d'audition et autres atteintes, comme le syndrome d’Usher, première cause génétique de surdicécité, et qui associe surdité, déficit vestibulaire et cécité précoce. À l’Institut de l’audition, plusieurs équipes étudient ce syndrome sur des modèles murins qui reproduisent la pathologie de l’humain, d’où le choix de contribuer à ce corpus de recherches. Nous avons travaillé sur la mutation de la protéine Sans sur le gène Usher1G, pour laquelle une thérapie a déjà montré des résultats encourageants.

Qu’est-ce que vos travaux ont mis en évidence ?

Lorsque l’on injecte une thérapie génique à des souriceaux au stade néonatal, j’ai constaté une prévention complète et durable des troubles de l’équilibre. La prévention de la surdité est significative, et nous avons montré qu’en cas de thérapie dans un modèle où l’anomalie génétique s’exprimait seulement à la naissance, elle pouvait être complète, mais une dégradation des seuils auditifs est observée sur le long terme. Afin de comprendre pourquoi, j’ai mené des microdissections de cochlées et de vestibules puis, grâce à des techniques d’imagerie et de microscopie, j’ai pu évaluer l’effet de la thérapie sur les cellules cibles, à savoir les cellules ciliées cochléaires et vestibulaires.

Que vous indiquent ces observations ?

Les travaux sont toujours en cours pour savoir ce qui explique précisément cette dégradation sur le plan auditif. Une des pistes serait une spécificité insuffisante de la thérapie pour les cellules cibles, raison pour laquelle des vecteurs thérapeutiques spécifiques sont en cours de développement au laboratoire. Il nous faut parvenir à cibler plus finement les cellules sensorielles déficientes, notamment les cellules ciliées externes, et limiter la perte dans le reste de l’oreille interne. Dans le futur, il s’agira ainsi d’optimiser le design de la thérapie pour une meilleure délivrance et des effets plus durables et reproductibles sur des souris adultes, afin que cette thérapie génique puisse être candidate à un essai clinique. Car il ne faut pas perdre de vue les limites de transposabilité que posent ces modèles. L’état de développement de l’oreille interne d’un souriceau est comparable à celui in utero chez l’humain. C’est pour cette raison qu’il nous faudra reproduire les résultats sur des souris adultes, dont le développement se rapproche de celui du nouveau-né. Mais l’évaluation sur des souriceaux est une étape nécessaire pour juger de l’efficacité de la thérapie.

Parallèlement à ce versant thérapeutique, vous avez travaillé sur une surdité rare peu étudiée...

Le centre de référence de maladies rares consacré aux surdités génétiques de l’hôpital de la Pitié Salpêtrière accompagne une cohorte de patients présentant une surdité héréditaire de transmission dominante rare qui se manifeste progressivement à l’âge adulte. Mon objectif a été de développer un modèle murin qui reproduise fidèlement cette pathologie, par l’introduction de la mutation humaine dans le gène correspondant chez la souris. Les souris pour lesquelles la mutation a été induite ont été suivies pendant 7 mois en mesurant les potentiels évoqués auditifs afin de déterminer objectivement leurs seuils auditifs et les produits de distorsions qui permettent d’analyser la fonction des cellules ciliées externes. Les premiers résultats ont montré que la seule introduction de la mutation n’était pas suffisante pour reproduire un phénotype auditif chez la souris, et un nouveau modèle plus complexe est en cours de production avec des séquences codantes et non codantes régulatrices humaines qui encadrent la mutation. Disposer d’un modèle pour cette surdité génétique sera une première étape sur le chemin d’une thérapie génique. C’est un travail d’autant plus gratifiant qu’il permet un lien entre la recherche fondamentale et la pratique clinique puisque la thérapie, initialement développée grâce à ce modèle, pourrait, à terme, être proposée aux patients du centre.