Vers une première mondiale en thérapie génique

Il y a quelques mois, un consortium français a remporté un appel à projets RHU (recherche hospitalo-universitaire) en santé. Le but : développer, d’ici 5 ans, un essai clinique de thérapie génique. L’espoir : restaurer l’audition dans certains cas de surdités génétiques. Explications avec la porteuse du projet Audinnove, la Dr Natalie Loundon, responsable de l'unité d'audiophonologie pédiatrique à l'hôpital Necker.

Propos recueillis par Bruno Scala
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Audiologie Demain : Quelle est la teneur du projet Audinnove que vous coordonnez ?

Natalie Loundon : Audinnove a remporté un appel à projets RHU en juin 2019. Il est porté par l’APHP, l’Institut Pasteur, la Fondation pour l’audition et, comme pour tous les projets RHU, un industriel, en l’occurrence Sensorion1. La thématique générale est la thérapie des surdités héréditaires, pour lesquelles il n’existe pour l’heure aucun traitement. Nous nous intéressons, en particulier, à la surdité DFNB9, mais le but est de pouvoir appliquer notre traitement à d’autres surdités génétiques par la suite.

AD : Pourquoi cette surdité en particulier ?

NL : Parce que sa physiopathologie a été très bien décrite par les équipes de l’Institut Pasteur. C’est une surdité non-syndromique, causée par une mutation du gène OTOF, codant la protéine otoferline. Celle-ci est essentielle pour la libération des neurotransmetteurs au niveau des synapses à la base des cellules ciliées internes. Mais en dehors de l’anomalie de la transmission synaptique, le reste de la cochlée fonctionne parfaitement. Il s’agit donc d’un candidat idéal pour commencer, puisqu’on peut espérer traiter cette pathologie en se focalisant uniquement sur le gène de l’otoferline. De plus, nous disposons d’un modèle de souris qui reproduit la pathologie humaine. Les équipes de l’Institut Pasteur ont d’ailleurs réalisé des travaux sur ce modèle : suite à l’injection d’un virus adénoassocié contenant la bonne version du gène otoferline, les cellules ciliées internes de la cochlée sont infectées et ce virus, après avoir pénétré la cellule, permet la synthèse d’une version saine de la protéine otoferline. Cette méthode a permis de restaurer l’audition chez des souris2.

Grâce à ces essais, nous allons mettre le pied à l’étrier pour beaucoup d’autres surdités génétiques !

AD : Quel est le tableau clinique de la DFNB9 ?

NL : La DFNB9 représente 2 à 10 % des surdités congénitales, qui concernent environ une naissance sur 1 000. Étant donné que cette pathologie touche les synapses des cellules ciliées internes, il s’agit d’une neuropathie auditive. Puisque la cochlée est intacte, qu'il n’y a pas d’atteinte centrale et que le nerf cochléaire est bien formé, on pourrait parler de synaptopathie plutôt que de neuropathie auditive. Il existe deux types d'anomalie du gène OTOF. Avec la mutation stop, il manque un fragment d'ADN, l’otoferline n’est pas produite et les sujets ont une surdité sévère à profonde (voir schéma ci-dessous). Dans d’autres cas, il peut aussi s’agir d’une mutation avec modification sur les séquences d’ADN et, dans ce cas, l’otoferline peut encore être produite mais elle est partiellement fonctionnelle : quelques vésicules se forment et délivrent leur contenu dans la synapse. Les sujets présentent alors une surdité moyenne, fluctuante, mais avec d’importantes difficultés d'intelligibilité de la parole. Comme les cellules ciliées externes ne sont pas atteintes, les otoémissions acoustiques sont présentes (OEA). En revanche, les PEA sont anormaux. Il est donc possible de passer à côté lors du dépistage néonatal par OEA. Il m’est arrivé de recevoir en consultation des enfants de plus de 3 ans, pour lesquels le diagnostic était resté méconnu jusque là ; c'est une réelle perte de chance pour eux. Aujourd’hui, ces enfants sont implantés ou appareillés, mais la réhabilitation est souvent imparfaite. Avec la thérapie génique, on peut faire mieux !

AD : Quelles sont les différentes étapes d’Audinnove ?

NL : Il y a trois objectifs : établir une cohorte de patients, valider les essais précliniques et, enfin, mener un essai clinique de thérapie génique. Pour chaque nouveau-né diagnostiqué ayant une surdité profonde ou une neuropathie auditive dans le service ORL, nous proposerons une recherche génétique dans le service du Dr Marlin à Necker, afin de déterminer s’il s’agit d’une DFNB9. Nous allons ainsi affiner nos connaissances sur le lien entre génotype et phénotype, aussi bien pour DFNB9 que pour les autres surdités génétiques.

Les essais précliniques doivent se dérouler sur des rongeurs et des primates non humains. On teste l'innocuité du traitement, ainsi que l’efficacité du vecteur. Le but est de trouver un juste équilibre : le moins d’effets secondaires possible, la plus grande quantité de cellules ciliées infectées, le tout avec un volume injecté minimal. En effet, même si les doses injectées sont faibles, cela peut provoquer une légère hyperpression dans la cochlée qui est un espace clos : ces contraintes mécaniques peuvent entraîner une aggravation d’un trouble auditif, tout cela doit être évalué. Les essais précliniques d’efficacité sont menés par l’équipe de Christine Petit et de Saaid Safieddine (Institut de l’audition / Institut Pasteur) tandis que les essais précliniques réglementaires évaluant la sécurité du traitement sont effectués par Sensorion. Ils devraient s’achever d'ici deux ans et demi.

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Fonctionnement de la thérapie génique appliquée à la surdité DFNB9.

AD : Afin de laisser la place aux essais cliniques ?

NL : Oui, les essais cliniques suivront les études animales. Entretemps, notre partenaire industriel, Sensorion, aura lancé les processus de fabrication du traitement. Nous espérons pouvoir effectuer les essais cliniques sur quelques nourrissons dans un premier temps, à élargir en fonction des résultats. Les travaux réalisés chez les souris ont montré que les nouveau-nés sont des candidats tout à fait envisageables pour ce traitement. Nous commencerons avec des sujets souffrant de surdité sévère à profonde, candidats à l'implant cochléaire, mais pour lesquels le traitement sera une alternative préalable. Ces nourrissons devront être diagnostiqués très tôt, l’analyse génétique sera réalisée précocement, et les parents devront avoir un souhait d’implantation cochléaire pour leur enfant. Ces essais cliniques sont bien entendu soumis à l’autorisation d’un comité d’éthique. Peut-être jugera-t-il nécessaire d'ajouter une étape préalable avec des essais sur de jeunes adultes. Dans ce cas, plusieurs patients m’ont déjà signalé qu’ils étaient intéressés ! Par ailleurs, nous devons considérer l’aspect économique. Nous savons que la thérapie génique coûte très chère. Il faudra bien sûr tenir compte du bénéfice apporté par rapport à l’implant cochléaire et prendre en compte dans la comparaison tous les coûts annexes à la chirurgie (entretien et remplacement des implants, suivi spécialisé des enfants…).

AD : Quelles sont les chances de réussite ?

NL : Comme la cochlée est un espace clos et sanctuarisé, les chances de succès sont importantes. C'est un milieu très différent de celui des pathologies neurologiques ou optiques, où le vecteur utilisé – un virus adéno-associé extrêmement banal – peut être facilement neutralisé par un anticorps. Mais cette configuration de la cochlée, difficile d’accès, est aussi une des raisons pour lesquelles les avancées dans la thérapie génique appliquée à l’audiologie sont encore en cours. Ce projet représentera une première mondiale. Il n’y a pas d’équivalent pour les troubles de l’audition. Et grâce à ces essais, nous allons aussi mettre le pied à l’étrier pour beaucoup d’autres surdités génétiques !

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